През 1951 година идеята за създаването на природонаучен музей в Пловдив е дадена от Изпълкома на Градски народен съвет. Причината за това е, че колекциите и сбирките са изоставени на произвола, непрестанно се рушат и голяма част от експонатите са унищожени или дълбоко повредени. И съвсем основателно, Градският народен съвет в Пловдив, решава през 1952 година на базата на създадените колекции и сбирки от минерали, фосили, животни, растения и други природни материали, да се принесат в сградата на бившата община, определена за изграждането на Природонаучен музей. Но още при нанасянето се установява, че голяма част от поставените етикети към експонатите са загубени и трудно можело да се установи какви са и какъв е произходът им. През 1954 г започва генерален ремонт на сградата за да се приспособи за музей. През време на ремонта се разработва експозиционен план, одобрен от Министерство на културата, събрани са доста материали от българската природа и започва подреждането на материалите по изготвения план в оформените за целта помещения. Така на 05.09.1955 година се открива музея като „Временна изложба на материали на бъдещ Природонаучен музей”, макар не напълно попълнен с материали и добро художествено оформление. Изложбата е имала голям успех и е била посетена от десетки хиляди пловдивчани и гости на града. Поради липса на богат материал от българската природа се наложило за кратко време да бъдат събрани експонати за отделните раздели – геология, ботаника и зоология. Научно определени и изготвяне на нов тематико-експозиционен план, подчинен на голямото природно богатство, което съществува в нашия край. Започва се преустройство на сградата, изграждат се нови зали, преустройват се съществуващите помещения.


На 8 Май 1960 година се открива
първата научно и художествено подредена експозиция, подчинена на българската флора, фауна и геология. В нея са застъпени разделите „Еволюция на организмите и неживата природа”, „Растения”, „Безгръбначни животни” и „Гръбначни животни – риби, земноводни, влечуги, птици и бозайници”. Дадено е едно начало за бъдещото развитие на музей. През 1970 – 1971 година се изграждат научните фондове към музея с раздели: Геология, Ботаника, Зоология на безгръбначните животни и зоология на Гръбначните животни. За първи път се изгражда помещение за библиотека към музея, оборудвана с рафтове и шкафове, с цел разделяне литературата по раздели. През 1974 година, в резултат на огромната научноизследователска работа на колектива при музея и издигането на музея на по-високо научно ниво, музейната експозиция се обогати с нови раздели: „Минерали от Родопския масив” и цялостна реконструкция и художествено оформление на експозицията в зала „Геология”, „Наши ядливи и отровни гъби”, „Защитени природни обекти и растения в Пловдивски край” и ново художествено оформление в зала „Ботаника”; изграждане на централна витрина в зала „Безгръбначни животни” с нови екзотични миди, охлюви, корали, гъби и др. През 1974 година за първи път в експозицията на Природонаучните музеи в страната се изгради в избените помещения на музея жив кът – „СЛАДКОВОДЕН АКВАРИУМ”. Разположен на 100 m2 площ, тук в 44 красиво оформени аквариума са показани над 32 вида декоративни риби и екзотични растения. През 1976 година се изгражда централната диорама във фоайето на музея с представители от птици и бозайници. Изграждат се нови витрини в зала „Птици” и зала „Бозайници”. През 1979 година се създават нови витрини с новопостъпили материали в зала „Геология” – Полускъпоценни камъни от Родопите. През 1981/1982 година, във връзка със световното ловно изложение се извършва преаранжиране на зали „Птици и зала „Бозайници”. Извършена е реставрация на един от най-интересните и редки представители на най-голямата змия в света – анакондата. През 1985 година, след реконструкцията на избени помещения се изграждат нови зали: зала „Риби”, с нов тематико-експозиционен план с изграждане на диорами, биогрупи и систематична колекция; зала „Морско дъно” – изложени са уникални екзотични представители като: охлюви, миди, корали, морски звезди; събрани от бреговете на Ангола. Същата година се изгражда нова експозиционна зала „Земноводни и влечуги” с нов тематико-експозиционен план и ново художествено оформление. От 1988 до 1993 година се извършва цялостно подобрение на съществуващата експозиция, със засилен екологичен елемент във всички зали, обогатяване с нови материали, витрини, ново художествено оформление на витрините в съществуващите зали. От 2006 година музеят е преименуван в РЕГИОНАЛЕН ПРИРОДОНАУЧЕН МУЗЕЙ.

Той е методичен център на природонаучните музеи, отдел „Природа” и музейните сбирки в Южна България. Регионалният природонаучен музей – Пловдив е втори по големина и богатство музей в страната, с модерна и съвременно оформена експозиция, със засилена природозащитна идея. Библиотеката в Природонаучен музей Пловдив е създадена на 05.10.1952 г, когато са заведени първите няколко тома книги. Постепенно с идването на млади специалисти в музея, които имат научни интереси, дало отражение върху обогатяването на библиотеката и нейното развитие. Изписани са много български периодични списания като: „Трудове на българското природоизпитателно дружество”, „Известия на Царските Природонаучни институти”, „Известия на българското Природоизпитателно дружество”, „Годишник на Софийския университет”, „Сборник за защита на природата”, „Периодично списание на Българското книжовно дружество” и „Флора на СССР”, „Флора на Румъния”, много ценни определители и справочници. Библиотеката разполага с почти пълно събрани томове на акад. Иван Буреш, акад. Иван Костов, акад. Стефан Петков и някои други учени, посветили научната дейност върху българската природа. С издаването на т. І и ІІ от „Известия на Природонаучния музей Пловдив” и „Известия на музеите от Южна България” даде възможност да се започне книгообмен със сродни институти и музеи и в чужбина. От 1967 г музеят разполага с отделно помещение за библиотека, което позволи библиотечният фонд да бъде разпределен по отдели – Геология, Ботаника, Зоология, природни списания и други. По своя характер библиотеката при музея е строго специализирана с природонаучен характер. Преобладават книги на руски език, български, немски, английски и други. Днес библиотеката при музея притежава 7740 тома книги.